Bendamustina

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Bendamustina
Nome IUPAC
acido 4-[5-[Bis(2-cloroetil)ammino]-1-metilbenzimmidazol-2-il]butanoico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC16H21Cl2N3O2
Massa molecolare (u)358,262
AspettoCristalli marrone chiaro
Numero CAS16506-27-7
Numero EINECS680-659-4
PubChem65628
DrugBankDBDB06769
SMILES
CN1C2=C(C=C(C=C2)N(CCCl)CCCl)N=C1CCCC(=O)O
Proprietà chimico-fisiche
Densità (g/cm3, in c.s.)1,31
Solubilità in acqua≥15 mg/ml a 25 °C
Temperatura di fusione149-151 °C
Temperatura di ebollizione585,2 °C a 760 mmHg
Indicazioni di sicurezza

Bendamustina (nome commerciale Levact®, Ribomustin® e Treanda®; conosciuta anche come SDX-105) è un agente antineoplastico peculiare, che associa nella sua struttura chimica un agente alchilante (mostarda azotata) ed un antimetabolita analogo della purina. Bendamustina è utilizzata nel trattamento dei linfomi non Hodgkin indolenti, della leucemia linfatica cronica, del mieloma multiplo e del linfoma di Hodgkin.

Bendamustina è stata sintetizzata presso lo ZIMET (Zentralinstitut für Mikrobiologie und experimentelle Therapie ovvero Istituto di Microbiologia e Terapie Sperimentali) di Jena negli anni sessanta. Nella sintesi del nuovo citostatico, Werner Ozegowski e i suoi colleghi hanno inteso unire l'azione citostatica della mostarda azotata a quella antagonista indotta dalle componenti puriniche e amminoacide in un'unica molecola. Dal 1971 al 1992 Jenapharm commercializza nella DDR Bendamustina con il brand di “Cytostasan®” e il farmaco viene utilizzato per il trattamento di: leucemia linfatica cronica, linfoma non Hodgkin, linfoma di Hodgkin, mieloma multiplo e cancro al seno. Dal 1993, Bendamustina viene prodotta e commercializzata in Germania dall'azienda Ribosepharm e successivamente da Fujisawa Deutschland con il brand di Ribomustin®. Nel 2008 la US Food and Drug Administration (FDA) autorizza l'utilizzo di Bendamustina prima nella leucemia linfatica cronica (20 marzo) e successivamente nel trattamento dei linfomi indolenti refrattari a Rituximab (31 ottobre). Il 25 marzo 2009 SwissMedic, l'autorità regolatoria svizzera, autorizza l'immissione in commercio di Bendamustina (Ribomustin®) per il trattamento della leucemia linfatica cronica. Quasi contemporaneamente, l'agenzia regolatoria tedesca (BfArM) approva Bendamustina (Ribomustin®/Levact®) nel trattamento di prima linea della CLL nei pazienti per i quali non è appropriata una chemioterapia contenente fludarabina; nel linfoma non Hodgkin indolente refrattario a Rituximab e nel trattamento di prima linea del mieloma multiplo in associazione a prednisone nei pazienti non eleggibili a trapianto autologo e con una neuropatia clinica alla diagnosi, che preclude l'uso di bortezomib o talidomide. Nel maggio 2011[1] l'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) inserisce Bendamustina nella lista dei farmaci utilizzabili in regime di 648, consentendone l'utilizzo per:

Con la pubblicazione sulla Gazzetta Ufficiale del 21 ottobre 2011,[2] AIFA recepisce le indicazioni europee di Bendamustina, e autorizza l'immissione in commercio del farmaco sul territorio italiano.

Il 29 gennaio 2014, l'AIFA[3] ha ampliato l'utilizzo della bendamustina in regime di 648/96 anche per il:

Come funziona

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Modelli preclinici hanno dimostrato che la bendamustina determina danno diretto al DNA e induce apoptosi anche in cellule resistenti ad altri agenti chemioterapici. (Leoni LM, 2008)[4]

Utilizzo nei linfomi

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Bendamustina, in monoterapia o associata a Rituximab, ha dimostrato una notevole efficacia nel trattamento dei linfomi indolenti e mantellari in ricaduta.[5][6] Alcuni studi[7][8][9][10][11][12][13] hanno inoltre evidenziato come la combinazione Bendamustina e Rituximab sia più efficace del regime standard di prima linea per i linfomi indolenti (R-CHOP) in termini di risposte al trattamento e di progressione libera da malattia (che raddoppia nei pazienti trattati con Bendamustina), con una significativa riduzione degli eventi avversi. A differenza del trattamento standard, Bendamustina non causa alopecia e comporta un minor rischio di infezioni.[5][7] Bendamustina ha mostrato una buona attività nel trattamento dei linfomi di Hodgkin plurirecidivati o non responsivi ad altre terapie.[14] [15] [16] Bendamustina è risultata efficace anche nel trattamento dei linfomi aggressivi[17][18][19][20][21][22] e dei linfomi T[23][24] in ricaduta o refrattari.

Utilizzo nella leucemia linfatica cronica

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Bendamustina, in monoterapia o associata a Rituximab, è risultata efficace nel trattamento della leucemia linfatica cronica, sia come terapia di prima linea[25][26] che nei pazienti ricaduti o refrattari ai precedenti trattamenti[27][28] risultando più efficace e di pari tollerabilità al clorambucil.[29][30]

Uno studio di fase III sta inoltre confrontando il trattamento Bendamustina associato a Rituximab (BR) con il trattamento standard di prima linea FCR (fludarabina, ciclofosfamide e rituximab). Risultati preliminari indicano che il tasso di risposta globale è invariato nei due bracci dello studio; gli effetti collaterali severi alla chemioterapia sono stati però molto più frequenti nei pazienti trattati con FCR che con BR.[31]

Utilizzo nel mieloma multiplo

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Diversi studi hanno evidenziato l'efficacia di Bendamustina anche in pazienti con mieloma multiplo in recidiva, a fronte di una discreta tollerabilità del farmaco. In monoterapia, nel trattamento di pazienti già sottoposti a numerose linee di chemioterapia, Bendamustina si è dimostrata efficace nel 30% dei pazienti.[32] Studi di fase II ne dimostrano l'efficacia, con tassi di risposta globale del 63-89% se combinata con Talidomide e Prednisone,[33] Talidomide e Desametasone.[34][35] Bortezomib e Prednisone,[36] Bortezomib e Desametasone,[37] Lenalidomide e Desametasone[38] e Lenalidomide e Prednisone.[39]

Effetti indesiderati

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Gli effetti indesiderati più comuni sono quelli tipici dei farmaci della classe delle mostarde nitrogene e includono leucopenia, diminuzione di emoglobina del sangue, piastrinopenia, infezioni, nausea, vomito, infiammazione delle mucose, aumento del livello di creatinina nel sangue, aumento del livello di urea nel sangue, febbre e fatigue.[40] A differenza di molti altri chemioterapici, Bendamustina non causa alopecia.[41][42][43][44]

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  42. ^ Chemioterapia più tollerabile contro i linfomi non-Hodgkin, su clash.elsevier.it. URL consultato il 21 gennaio 2021 (archiviato dall'url originale il 31 luglio 2013).
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