Nella sua prima stagione, Wirfs disputò come titolare 7 gare come tackle destro.[1] Nel corso della stagione lavorò per essere più aggressivo nei confronti dei difensori avversari.[2] Prima della sua seconda stagione, Wirfs fu sospeso per la gara di debutto contro Northern Illinois per essere stato arrestato per guida in stato di ebbrezza.[1] Nella sua terza stagione fu inserito nella formazione ideale della Big Ten Conference e nominato miglior offensive lineman della conference. A fine anno annunciò la sua intenzione di rinunciare all'ultimo anno nel college football e passare professionista.[3]
Wirfs fu scelto nel corso del primo giro (13º assoluto) del Draft NFL 2020 dai Tampa Bay Buccaneers.[4] Debuttò come professionista nella gara del primo turno contro i New Orleans Saints. A fine stagione fu inserito nella formazione ideale dei rookie dalla Pro Football Writers Association dopo avere disputato tutte le 16 partite come titolare.[5] Il 7 febbraio 2021, nel Super Bowl LV contro i Kansas City Chiefs campioni in carica, partì come titolare nella vittoria per 31-9, conquistando il suo primo titolo.[6]